2022-04-29
繼2019年在《Nature Communications》發表腸道微生物組研究成果后（點擊查看），最近，派森諾與上海交通大學附屬第六人民醫院繼續深入合作，相繼在《Nature Communications》（影響因子：14.919）和《Advanced Science》（影響因子：16.806）發表膽汁酸—胃腸道微生物組互作機制研究的重要進展，分別報道了這對“CP”在減輕節食減肥后體重反彈中的作用機制、以及促進胃癌發生的新機制。
胃腸道微生物組的解析是這兩項研究的重要方法手段。派森諾作為測序服務提供商，我們在這兩項研究中承擔了多樣性組成譜測序（二代+三代）和宏基因組測序分析的工作。
我們也再次由衷祝賀上述兩項研究成果的順利發表！
《Nature Communications》
影響因子：14.919
研究背景
節食減肥是常見的減肥手段。然而，節食造成的體重減輕并不能維持很久，大多數個體在恢復正常進食之后就快速反彈了。這種復胖的機制目前還未明確。有研究表明，80%依靠節食達到減肥效果的肥胖人群，在1年之內會發生不同程度的體重反彈，甚至在反彈之后的肥胖相關代謝指標，可能會比節食之前更為嚴重！能量的攝入和消耗之間的穩態差異介導了機體儲存能量和體重的變化，節食只關注了“能量攝入”，而非“能量消耗”。近年來，關于節食和體重反彈的研究報道越來越多，而膽汁酸在多種代謝性疾病中都發揮著重要的作用，因此，本研究對腸道微生物組—膽汁酸的相互作用及其在體重反彈過程中的作用機制做了解析。
研究方法
16S rRNA基因V4V5區測序+宏基因組測序+代謝組檢測
研究結果
1.在熱量限制（CR）后恢復自由進食，可導致小鼠體重反彈、加劇肥胖相關代謝障礙；
2.腸道菌群可能具有關鍵作用，CR對菌群的重塑與高脂飲食相似，特別是產次級膽汁酸的狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis）顯著減少；
3.這伴隨血清膽汁酸譜改變，非12α-羥基膽汁酸（如UDCA和LCA）占比降低，使小鼠脂肪生熱減少（UCP1下調）并影響糖穩態（GLP-1降低），促進體重反彈；
4.小鼠補充Parabacteroides distasonis或非12α-羥基膽汁酸，可提高非12α-羥基膽汁酸比例，通過增加脂肪生熱來減少體重反彈。
熱量限制（CR）、對照（CD）、高脂組（HF，恢復飲食前）小鼠腸道菌群的宏基因組測序分析和膽汁酸檢測分析結果，表明熱量限制介導的腸道菌群和膽汁酸變化導致能量消耗減少
兩種體重反彈小鼠模型在恢復飲食后，腸道菌群以及膽汁酸分析結果與UCP1通路表達情況，表明恢復飲食攝入后，Parabacteroides distasonis和非12α-羥基膽汁酸介導的能量代謝通路的改變加劇體重反彈
研究結論
本研究揭示了腸道菌群—膽汁酸在減輕節食減肥后體重反彈中的作用機制。研究證實，節食后有益的腸道細菌Parabacteroides distasonis、非12α-羥基膽汁酸比例以及能量消耗的減少介導了體重反彈增加。補充Parabacteroides distasonis、非12α-羥基膽汁酸UDCA能有效減輕體重的反彈，這也證明了Parabacteroides distasonis細菌具有作為益生菌的潛力，可以通過補充該益生菌減弱節食造成的不良影響并減輕體重的反彈。
本研究為預防減重后的體重反彈提供了一種潛在有效的益生菌Parabacteroides distasonis，可以通過補充這種益生菌，以彌補節食減肥中發生的腸道菌群紊亂，減輕患者在能量攝入恢復后的體重反彈。
《Advanced Science》
影響因子：16.806
研究背景
胃癌是常見的胃腸道惡性腫瘤，幽門螺旋桿菌（Helicobacter Pylori）被認為是胃癌發生的危險因子。但國內外大規模的流調分析指出，根除幽門螺旋桿菌后并不能完全阻止胃癌的發生，這表明除了幽門螺旋桿菌外還有其它因素誘導胃癌的發生。有研究報道，十二指腸胃反流是膽汁反流性胃炎（BRG）發生的獨立風險因素，而BRG與胃癌的發生有關，但具體的作用機制并不明確。
本研究利用模擬臨床膽汁反流的小鼠模型，并結合細胞和患者樣本臨床研究，發現結合型膽汁酸和細菌脂多糖在胃部的增多可能在BRG相關胃癌中起關鍵作用，揭示十二指腸胃反流造成胃甘氨去氧膽酸等膽汁酸和合成脂多糖細菌的增加，使IL-6水平升高，同時激活了JAK-STAT3信號通路，最終導致癌癥的發生。而用隱丹參酮（丹參中的一種天然產物）進行靶向性治療能有效防止膽汁反流誘導的胃癌前病變。
研究方法
檢測方法：16S rRNA基因三代全長測序+宏基因組測序+代謝組檢測
分析方法：QIIME 2等
研究結果
1.膽汁反流性胃炎與胃癌患者胃液中，結合型膽汁酸、IL-6、脂多糖（LPS）和多種產LPS細菌豐度均增加；
2.產黑普氏菌（Prevotella melaninogenica）等產LPS細菌的增加，與牛磺去氧膽酸（TDCA，一種結合型次級膽汁酸）的升高顯著相關；
3.體內外實驗發現，TDCA和LPS能促進胃上皮細胞增殖，激活IL-6/JAK1/STAT3促炎信號通路，促進胃癌的發生，Prevotella melaninogenica也能誘導胃部炎癥并激活STAT3通路；
4.在膽汁反流小鼠模型中驗證了這些發現，并證實STAT3抑制劑隱丹參酮能抑制其胃癌前病變。
胃液中膽汁酸水平及與pH值的相關性
16S rRNA基因三代全長測序發現，Prevotella melaninogenica等產LPS細菌的增加，與結合型膽汁酸的升高顯著相關
膽汁反流引起胃癌發生，隱丹參酮對小鼠具有靶向治療作用
研究結論
本研究揭示了膽汁酸和Prevotella melaninogenica等微生物在膽汁反流性胃炎、胃癌中的重要作用及分子機制，證實了結合型膽汁酸與促炎微生物的增多在促進胃癌病變中的有害作用，并指出中藥丹參中的一種有效成分隱丹參酮能有效抑制膽汁反流引起的胃癌前病變。
本研究為膽汁反流導致的炎癥和癌癥的預防提供了一種有效的天然藥物，對進一步的藥物開發具有非常重要的意義和價值。同時，研究建立的更貼近臨床的膽汁反流小鼠模型，為膽汁反流相關的后續研究提供了一種切實可行的研究手段。
文獻索引：
1.Li M, Wang S, Li Y, Zhao M, Kuang J, Liang D, Wang J, Wei M, Rajani C, Ma X, Tang Y, Ren Z, Chen T, Zhao A, Hu C, Shen C, Jia W, Liu P, Zheng X, Jia W. Gut microbiota-bile acid crosstalk contributes to the rebound weight gain after calorie restriction in mice. Nat Commun. 2022 Apr 19;13(1):2060. doi: 10.1038/s41467-022-29589-7. PMID: 35440584; PMCID: PMC9018700.
2.Wang S, Kuang J, Zhang H, Chen W, Zheng X, Wang J, Huang F, Ge K, Li M, Zhao M, Rajani C, Zhu J, Zhao A, Jia W. Bile Acid-Microbiome Interaction Promotes Gastric Carcinogenesis. Adv Sci (Weinh). 2022 Mar 14:e2200263. doi: 10.1002/advs.202200263. Epub ahead of print. PMID: 35285172.
