2021-08-23
期刊：《Gut Microbes》
影響因子：10.245
近日，派森諾與四川農業大學合作，在《Gut Microbes》期刊發表研究成果，發現甜菜堿可改善高脂飲食（HFD）誘導的小鼠腸道菌群失調、增加抗肥胖菌株和產短鏈脂肪酸（SCFA）細菌，顯著提高乙酸和丁酸水平，進而調節宿主miR-378a啟動子的DNA甲基化水平，對腸道微生物來源的miR-378a/YY1通路進行調控，在預防肥胖和代謝綜合征的過程中具有重要作用，揭示了腸道菌群改善肥胖等健康問題的新機制。
研究背景
作為一個越來越普遍的公共衛生問題，肥胖正取代營養不良和傳染病，成為影響人體健康的主要原因。肥胖個體的脂肪組織會分泌高水平的促炎細胞因子，從而誘發全身炎癥和胰島素抵抗，并可能產生大量致癌因子，導致黑素瘤、結腸癌和肝癌等的患病風險。此外，肥胖或肥胖增加可導致慢性疾病、代謝性疾病的增加，如非酒精性脂肪肝、心血管疾病和II型糖尿病等。腸道菌群不僅可以調節宿主的生理過程，而且還有助于調節腸外器官，如肝臟、大腦以及免疫系統。
甜菜堿是一種常見于貝類、小麥、甜菜和菠菜中的天然物質。相關研究表明，甜菜堿缺乏與多發性硬化癥有關，包括脂質紊亂、糖尿病和血管疾病，但是該物質對肥胖和多發性硬化癥的影響的分子機制尚不清楚。本研究通過高通量測序手段，探究了甜菜堿對小鼠肥胖及相關代謝紊亂的預防作用及其潛在機制，探究有效預防肥胖以及因肥胖引起的其他疾病的新途徑。
研究方法
1、目的：探究不同飼料喂養對小鼠糞便菌群的影響
測序平臺：Illumina MiSeq
測序區域：16S rRNA基因V3-V4區（338F/806R）
試驗設計：共計24例糞便樣本，分為4組，分別為正常鼠糧組（Chow）、高脂飲食組（HFD）、正常鼠糧+甜菜堿組（Chow and 1% betaine）、高脂飲食+甜菜堿組（HFD and 1% betaine）。
2、目的：確定甜菜堿是否能改善肥胖小鼠的腸道菌群
測序平臺：Illumina MiSeq
測序區域：16S rRNA基因V3-V4區（338F/806R）
試驗設計：共計12例糞便樣本，分為2組，HFD誘導的肥胖小鼠作為受體，分為2組（每組6只），HFD或HFD+1%甜菜堿喂養供體小鼠，收集糞便樣本并進行糞便菌群移植（FMT）。
3、目的：探究Akkermansia的添加對小鼠腸道菌群的影響
測序平臺：Illumina MiSeq
測序區域：16S rRNA基因V3-V4區（338F/806R）
試驗設計：共計12例糞便樣本，分為2組，未添加組（-AKK）和添加組（+AKK）。
4、目的：探究不同飼料喂養下，小鼠白色脂肪組織中microRNAs的表達差異
測序平臺：Illumina HiSeq
測序類型：microRNAs
試驗設計：共6例樣本，分為2組，高脂飲食組（HFD）和高脂飲食+甜菜堿組（HFD and 1% betaine）組，采用Small RNA-Seq檢測小鼠白色脂肪組織中microRNAs（miRNAs）的表達差異。
研究結果
1
使用抗生素對腸道菌群進行處理后，甜菜堿失去了大部分預防HFD引起的肥胖的功效，表明腸道微生物群在甜菜堿介導的肥胖改善中具有重要作用。通過16S rRNA基因測序分析了腸道菌群的組成結構，發現每組小鼠腸道菌群均有明顯的聚類，HFD和甜菜堿分別顯著改變了小鼠腸道菌群組成。
2
飼糧中添加甜菜堿能改善肥胖小鼠的腸道菌群失調。
3
Akkermansia的添加改變了小鼠腸道菌群的動態變化，同時4個SCFAs產生菌的豐度也相應增加，在添加甜菜堿和Akkermansia的處理組中，SCFAs的含量顯著增加，SCFAs的兩個關鍵受體分子GPR43/41、下游靶點（ERK2、P38和JNK1/2）被發現，表明甜菜堿可能是通過調節SCFAs的產生來預防肥胖。
4
甜菜堿通過調節腸道微生物來源的miR-378a家族來預防肥胖。在HFD誘發的肥胖小鼠模型中，高脂飲食組（HFD）和高脂飲食+甜菜堿組（HFD and 1% betaine）組間共鑒定出12個差異表達的miRNAs，miR-378a抑制了其靶基因Yin yang（YY1）的表達，表明YY1是甜菜堿調控下腸道微生物來源的miR378a家族改善肥胖和相關并發癥的重要參與者。
5
腸道微生物乙酸鹽和丁酸鹽對miR-378a-YY1調控軸的調節是調節肥胖小鼠中WAT褐變、BAT激活以及脂質和葡萄糖穩態的關鍵機制。
研究結論
本文通過16S rRNA基因和microRNAs高通量測序，研究了甜菜堿對小鼠肥胖和相關代謝紊亂的預防作用及其潛在調控機制。結果表明，膳食甜菜堿可以緩解肥胖小鼠腸道菌群失調，減少肥胖及肥胖相關并發癥的發生，來源于腸道微生物的短鏈脂肪酸對miR-378a-YY1調控軸的影響是調節肥胖小鼠中WAT褐變、BAT激活以及脂質和葡萄糖穩態的關鍵機制，這些發現為腸道微生物影響宿主代謝和宿主免疫系統的潛在機制提供了新的見解，并證明甜菜堿—腸道菌群來源的信號軸是肥胖和多發性硬化的潛在治療靶點。
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