2017-06-14
表觀遺傳修飾怎么在不同物種間發生改變的？這些遺傳修飾是怎么影響進化的？2016年8月，喬治亞理工學院在Molecular Biology and Evolution雜志發表一篇題為Comparative Methylome Analyses Identify Epigenetic Regulatory Loci of Human Brain Evolution的文章，文中利用人、黑猩猩和恒河猴的腦樣本做全基因組甲基化比較分析，闡明在人腦的進化中DNA甲基化的變化。
首先分析人和黑猩猩的腦的甲基化數據，鑒定差異性甲基化區域（DMRs），初步篩選了278個DMRs區域。之后用兩個恒河猴的甲基化數據來評估人和黑猩猩差異的兩極分化。利用這種篩選方法，我們鑒定了85個人類特有的和102黑猩猩特有的DMRs。
差異性DMRs區域在人和黑猩猩之間大約是584bp（67-2015bp），幾乎一半（46%）的DMRs定位在已知的啟動子上，超過一半（54%）的DMRs是定位在已知基因的啟動子的外面。通過GO富集分析，以及DMRs和DMRs的相鄰區域的GWAS分析，發現DMRs或者緊鄰DMRs的基因顯著富集到一些與發育過程相關的通路中，包含了神經系統發育，前腦發育，胚胎形成。
我們分析了人類特有來自前額皮質層神經細胞的組蛋白-H3K4me3變化的數據。在H3K4me3富集或者消耗的區域DMRs是顯著增多的。這些發現說明在人腦進化中（H3K4me3和DNA甲基化）會發生協同的表觀遺傳改變。
相互影響的DMRs主要是相同的或者臨近的DMRs，但是一個相互作用的環上有15個連續的DMRs在2號染色體上。我們發現幾乎一半的DMRs涉及到了227個與染色質的相互作用，278個DMRs有247個至少與一個其他非-DMR區域有顯著的相互作用。因此，DMRs優先定位在參與染色質環的區域，這樣可以潛在的影響轉錄調控。
發現人類特有的去甲基化DMRs明顯被活性調控染色質標記，主要是啟動子和增強子。相反，人類超甲基化區域有大量的DMRs通過不同組織形態被認為是靜止的染色質。轉錄因子在DMRs的結合活性以及他們的啟動子和類似增強子的表觀遺傳特征表明DMRs在人腦的調控節點中起著積極作用。
在不同的方法獲得的（RNA-seq，SAGE，芯片）人，黑猩猩，恒河猴的前額皮質層的表達數據中，6725個基因中只有66個表現出了一致性。然而在其中一個數據中我們發現了在61個人特有的DMRs中有13個DMRs的甲基化和表達分析是和人特有的表達方式有關聯的，包含涉及到神經學過程的重要基因，如CSPG5，SPG7，COBL等。結果表明人特有的DMRs是和鄰近基因的表達變化有關系的。
我們在51個TFBS結構中挑選出了41個人類的單核苷酸替換。其中有部分TFs結合在FOXP2區域，這個基因對說話和語言表達很重要，這里調控著人腦中的轉錄調控網絡。在DMRs中突變產生的功能轉錄結合位點和DMRs外面的結合位點相比，發生的概率平均值很低。這說明這樣的突變在功能約束力很強的區域不經常發生。
