2020-08-31
前言
高血壓作為一種慢性非傳染性疾病，也是我國患病率較高、致殘率較高及疾病負擔較重的慢性疾病。2016 年國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：我國18 歲及以上成人高血壓患病率為25.2%。盡管近些年我國人群的高血壓知曉率、治療率、控制率已有改善，但仍處于較低水平。全球疾病負擔研究顯示：中國人群因高血壓造成的傷殘調(diào)整壽命年（DALY）高達3794 萬人年，占總DALY 的12.0%，占心血管病總DALY的63.5%；其中傷殘損失壽命年（YLD）為3557 萬人年，早逝損失壽命年（YLL）為236.5萬人年，占心血管病YLD 和YLL 的50.1% 和64.5%，是心血管病負擔的首位危險因素。全國每年因血壓升高所致的過早死亡人數(shù)高達200 余萬，每年直接醫(yī)療費用達366 億。
一、高血壓流行現(xiàn)狀 據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計資料顯示，2012 年全球心血管病死亡人數(shù)為1700 萬，占慢性病死亡人數(shù)的46%，其中高血壓并發(fā)癥死亡人數(shù)為940 萬，占全部疾病負擔的7%（按傷殘調(diào)整生命年測算），已成為影響全球疾病負擔的首要危險因素。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告2015》結(jié)果顯示，估計2012 年中國居民慢性病死亡約731 萬，占全部死亡的86.6%，其中心腦血管病死亡約375 萬，成為慢性病第一位死因。2011 年世界銀行《創(chuàng)建健康和諧生活，遏制中國慢病流行》報告指出：慢性病已經(jīng)成為中國的頭號健康威脅。與發(fā)達國家相比，我國高血壓患病人數(shù)多，雖然近年來高血壓的知曉率、治療率及控制率有所提高，但仍處于較低水平，高血壓控制率地區(qū)差異較大，為我國慢性病的預(yù)防和控制帶來極大挑戰(zhàn)。 二、高血壓防控現(xiàn)狀 高血壓是最常見的慢性病，《中國心血管病報告2012》顯示，在導致我國居民死亡的因素中，心血管病居于首位，而50%以上的心血管事件與高血壓相關(guān)。我國高血壓控制現(xiàn)狀極為嚴峻。2002 年的調(diào)查顯示，高血壓的知曉率為30.2%，治療率為24.7%，控制率為6.1%；即使在2010 年，上述“三率”也分別僅有36.2%、33.2% 及27.4%，仍處于較低水平。《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告2015》顯示：2012 年全國18 歲及以上居民高血壓患病率為25.2%，城市居民高血壓患病率為26.8%，農(nóng)村為23.5%。因此，控制高血壓的發(fā)病及減輕其危害程度已成為當務(wù)之急。 目前臨床對于高血壓的控制方法主要是改變飲食習慣和生活方式等非藥物措施和藥物治療兩方面。其中，藥物治療是控制血壓最有效的措施。治療高血壓的藥物品種繁多，而且抗高血壓藥需長期服用，在實際治療過程中，多數(shù)患者都會經(jīng)歷“試藥”過程，包括試品種、試劑量、試給藥頻次、試服藥時間等，直至各項生理指標達標。而這種“試藥”的模式，對高血壓患者來講無疑是痛苦的，還會造成資源和時間的浪費，以及難以預(yù)知的藥物不良反應(yīng)。因此，加強高血壓藥物使用管理十分重要。 三、降壓藥物基因組學 不同個體對于藥物反應(yīng)的差異性很大，影響因素包括年齡、并發(fā)癥、營養(yǎng)狀況、遺傳背景、藥物相互作用及環(huán)境等，其中遺傳背景的影響尤為重要。藥物進入人體內(nèi)，經(jīng)過吸收、轉(zhuǎn)運、代謝、效應(yīng)及清除的過程發(fā)揮作用，攜帶不同基因型的患者在上述藥物作用過程中可能呈現(xiàn)反應(yīng)的程度不同，表現(xiàn)為藥物反應(yīng)性的個體差異。通過檢測藥物代謝酶和藥物靶點基因，可指導臨床醫(yī)生針對特定患者選擇合適的降壓藥物和給藥劑量，提高降壓藥物治療的有效性和安全性。 四、高血壓治療相關(guān)藥物及相關(guān)基因 抗高血壓藥物通過作用于血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的一個或多個部位而發(fā)生作用，根據(jù)藥物主要作用部位的不同，常用的降壓藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β-受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑 （CCB）、利尿劑五類。 1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Enhibitor，ACEI）作用于腎素-血管緊張素-醛固酮血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）而發(fā)揮降壓作用。常見的代表藥物有：依那普利、卡托普利、貝那普利、福辛普利及咪達普利等。 ACE I/D多態(tài)性可影響血漿ACE的水平，DD基因型個體血漿ACE的活性升高，依那普利治療后ACE活性下降更明顯；在初治的高血壓患者中，DD型患者福辛普利的降壓療效增強；在高血壓合并左心室肥大和舒張期充盈障礙的患者中，DD基因型患者服用依那普利和賴諾普利后心功能改善程度優(yōu)于ID和II基因型患者；II基因型患者應(yīng)用賴諾普利或卡托普利時腎功能下降更明顯。為取得最佳療效，建議臨床上在選擇ACEI類藥物進行治療前對ACE I/D多態(tài)性進行檢測，以指導選擇合適的ACEI類藥物。 2、血管緊張素受體拮抗劑（ARB） 與 ACEI 類似，血管緊張素受體拮抗劑（Angiotensin Receptor Blocker，ARB）也作用于 RAAS 系統(tǒng)，降壓和心血管保護作用也類似。但 ARB 與 ACEI 相比，作用于血管緊張素 II 受體的水平更充分，能更直接阻斷 RAAS，避免了「Ang II 逃逸現(xiàn)象」，具有較好的降壓效果，無 ACEI 的干咳、血管緊張性水腫等不良反應(yīng)。ARB 代表藥物有：纈沙坦、厄貝沙坦、替米沙坦、氯沙坦等。 血管緊張素II受體拮抗劑氯沙坦是一種常用的抗高血壓藥物，在體內(nèi)主要經(jīng)CYP2C9代謝活化為具有降壓作用的代謝產(chǎn)物E-3174。研究顯示，服用氯沙坦后，CYP2C9 * 1 / * 3個體微粒體中E-3174比CYP2C9 * 1 / * 1個體低2至3倍， CYP2C9 * 3 / * 3個體的肝微粒體中E-3174比CYP2C9 * 1 / * 1個體低9倍，說明攜帶CYP2C9*3等位基因的個體對氯沙坦的代謝率顯著降低。因此在應(yīng)用血管緊張素II受體拮抗劑如氯沙坦前進行CYP2C9多態(tài)性檢測并根據(jù)其基因型調(diào)整用藥劑量，以提高療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。我國人口中AGTR1基因型A1166C的發(fā)生頻率為3%～8%。有報道指出AGTR1 A1166C基因多態(tài)性可對血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥如氯沙坦、坎地沙坦等的療效產(chǎn)生影響，A1166A對藥物的敏感性正常，降壓效果較好；A1166C和C1166C對藥物的敏感性降低，降壓效果較差。 3、β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑作用于 adrenaline 系統(tǒng)，通過選擇性地與 β 受體結(jié)合產(chǎn)生多種降壓效應(yīng)，如降低心輸出量、減少腎素釋放及中樞交感神經(jīng)沖動等。常見藥物有：阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等。 研究表明，該類藥物的敏感性與 ADRB1 1165 G＞C 基因多態(tài)性有關(guān)，對應(yīng)三種基因型：GG、GC 和 CC。其中，C 型等位基因攜帶者使用該類藥物敏感性更高，降壓效果更好。 該類藥物的代謝主要與 CYP2D6 基因多態(tài)性有關(guān)，目前已發(fā)現(xiàn) CYP2D6 基因有 70 多種遺傳變異，不同突變類型對酶活性和藥物代謝的影響不一。CYP2D6*10是中國人群中CYP2D6常見的導致酶活性降低的單倍型，其發(fā)生頻率為53％。CYP2D6*10為該酶第34位脯氨酸被絲氨酸所替代所致，導致IM表型。導致CYP2D6酶活性缺失的多態(tài)性可影響β受體阻滯劑如美托洛爾和卡維地洛等的體內(nèi)代謝，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床需根據(jù)個體的基因型進行劑量的調(diào)整。 4、鈣通道阻滯劑（CCB） 鈣通道阻滯劑（Calcium Channel Blockers，CCB) 主要通過阻斷血管平滑肌細胞上的鈣離子通道，擴張血管從而降低血壓。該類藥物作為抗高血壓治療藥物已用于臨床多年，降壓療效卓越、聯(lián)合降壓潛能廣泛。該類藥物代表有：氨氯地平、尼群地平、硝苯地平、拉西地平等。有研究證明，高血壓藥物治療心血管疾病和高血壓的效果會受到NPPA T2238C的多態(tài)性的影響。NPPA基因T2238C突變患者對利尿藥的反應(yīng)更為敏感治療效果好，對于T2238T基因型患者，選擇鈣通道阻滯劑氨氯地平優(yōu)于其它利尿類以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。而該類藥物的代謝主要與 CYP3A5 基因多態(tài)性相關(guān)，其中突變型 CYP3A5*3 會導致酶失去活性，研究顯示，AA（CYP3A5*1/*1）/AG（CYP3A5*1/*3）基因型患者, 能夠正常代謝鈣離子拮抗劑藥物，治療作用較好。GG（CYP3A5*3/*3）基因型的患者，對鈣離子拮抗劑藥物如氨氯地平代謝作用增強，藥效降低，建議增加劑量或換藥。 5、利尿劑 利尿劑用于降壓治療已逾半個世紀，降壓效果好，價格低廉。該類藥物主要通過利鈉排尿、降低血容量負荷發(fā)揮降壓作用。臨床上應(yīng)用最多的是噻嗪類利尿劑，代表藥物有：氯噻酮、氫氯噻嗪、呋塞米。 有研究證明，高血壓藥物治療心血管疾病和高血壓的效果會受到NPPA T2238C的多態(tài)性的影響。NPPA基因T2238C突變患者對利尿藥的反應(yīng)更為敏感治療效果好，對于T2238T基因型患者，選擇鈣通道阻滯劑氨氯地平優(yōu)于其它利尿類以及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。檢測NPPA基因型，有利于患者選擇適合于自己的抗高血壓藥物，防止遠期副反應(yīng)的發(fā)生有重要意義。 五、高血壓個體化用藥相關(guān)規(guī)范及指南 2013年 國家衛(wèi)生計生委發(fā)布關(guān)于《印發(fā)醫(yī)療機構(gòu)臨床檢驗項目目錄（2013 版）的通知》，明確將高血壓用藥相關(guān)基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、AGTR1、 ACE 的檢測列入用藥指導的分子生物學檢驗項目。 2015年 衛(wèi)計委發(fā)布《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術(shù)指南（試行）》，建議對高血壓用藥相關(guān)基因 CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 進行檢測，并對采樣、檢測、報告解釋及質(zhì)控等進行了相應(yīng)規(guī)范。 2017年 衛(wèi)計委合理用藥專家委員會及中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會發(fā)布《高血壓合理用藥指南（第 2 版）》，明確提出：不同個體對于藥物反應(yīng)差異巨大，高血壓用藥時應(yīng)該考慮藥物基因組學因素。 六、派森諾高血壓用藥基因檢測產(chǎn)品 派森諾已開展高血壓用藥基因檢測項目，為有需要用降壓藥物進行治療的患者提供檢測服務(wù)。
