2020-07-31
導·讀
藥物體內代謝、轉運及作用靶點基因的遺傳變異其表達水平化可通過影響藥物的體內濃度和敏感性，導致藥物反應個體差異。近年來隨著人類基因組學的發展，藥物基因組學領域得到了迅猛發展，越來越多的藥物基因組學生物標記物及其檢測方法相繼涌現。藥物基因組學已成為指導臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發生風險、指導新藥研發和評價新藥的重要工具，部分上市的新藥僅限于特定基因型適應癥患者。
華法林是臨床上常用的抗凝藥物，是深靜脈血栓、心房纖顫、心臟瓣膜置換術和肺栓塞等疾病的一線用藥，其臨床療效和不良反應存在很大的個體差異，血藥濃度過高或敏感性增加可導致嚴重出血事件。
除了代謝酶CYP2C9的基因多態性可以影響到華法林的療效之外，其作用靶點維生素K環氧化物還原酶（VKORC1）以及維生素K單氧酶(CYP4F2)編碼基因的多態性也在華法林需求劑量的個體差異中發揮著一定的作用。
1、CYP2C9
CYP2C9 是細胞色素 P450 酶（CYP）第二亞家族中的重要成員，占肝微粒體 P450蛋白總量的20％。CYP2C9 參與抗凝血藥、抗驚厥藥、降糖藥、非甾體類解熱鎮痛抗炎藥、抗高血壓藥以及利尿藥等多種藥物的羥化代謝，其中華法林、甲苯磺丁脲和苯妥因均為治療指數較窄的藥物。
CYP2C9 活性變化可導致這些藥物體內濃度出現較大變化，甚至導致嚴重藥物不良反應的發生。CYPC2C9*2和CYP2C9*3均導致 CYP2C9 酶活性降低，CYP2C9*3純合子個體酶活性僅為該位點野生型純合子基因型個體的 4~6％。
中國人群中 CYPC2C9*2 的頻率為 0％，CYPC2C9*3的頻率為 3％。CYP2C9 遺傳多態性導致其酶活性變化，從而導致藥物代謝種族和個體差異現象。華法林由 S-和 R-兩種消旋體構成，其中 S-華法林的抗凝活性約為 R-華法林的 5 倍。85％以上的 S-華法林在體內經 CYP2C9 代謝為無活性的代謝產物，CYP2C9*3 純合子和雜合子基因型個體 S-華法林的口服清除率分別下降90％和66％，因此華法林的給藥劑量需相應降低。
美國 FDA 已批準修改華法林產品說明書，推薦在使用華法林前進行 CYP2C9 基因檢測。
測定 CYP2C9*3 等位基因可用于指導中國人群確定華法林的起始用藥劑量，并預測藥物毒性，結合國際標準化比值（International normalized ratio，INR）檢測值，估計華法林的維持劑量，確保用藥安全。
2、VKORC1
維生素k氧化還原酶是抗凝藥物華法林的作用靶點。維生素K環氧化物還原酶復合物1的編碼基因VKORC1的遺傳變異可通過影響VKORC1表達，從而影響華法林的敏感性。
位于該基因啟動子區（-1639 G>A）的單核苷酸突變 rs9923231可影響VKORC1的表達，是導致華法林用藥劑量個體差異的主要原因之一。與該位點AA基因型患者相比，-1639GA和GG基因型患者平均華法林劑量分別增加52％（95％CI：41~64％）和102％（95％CI：85~118％）。
VKORC1多態性對華法林劑量影響的比重因種族而異，-1639GA和GG基因型對白種人華法林劑量的影響比對亞洲人的影響分別高10％和50％。總體上，VKORC1多態性在不同種族不同人群中可解釋約27％華法林用藥劑量的個體差異。VKORC1 -1639A等位基因在亞洲人、白種人和黑種人群中的等位基因頻率分別為91.17％、38.79％和10.81％（根據千人數據庫的結果：在亞洲人、白種人和黑種人群中的等位基因頻率分別為92%、40%和7%），其頻率分布的種族差異與華法林用藥劑量差異間具有很好的相關性。VKORC多態性同時也影響華法林用藥的臨床后果。
美國FDA于2007年批準修改華法林的產品說明書，推薦在使用華法林前對VKORC1進行基因檢測；2010年再次修改說明書，建議結合VKORC1和CYP2C9基因型考慮華法林的初始用藥劑量。
臨床上也可根據考慮了VKORC1和CYP2C9基因型、年齡、身高、體重、種族、是否合用肝藥酶誘導劑和是否合用胺碘酮等因素的劑量計算公式確定華法林初始用藥劑量。
3、CYP4F2
CYP4F2 為維生素K單氧酶，可氧化底物生成ω-羥基衍生物。CYP4F2*3可導致酶活性降低，野生型純合子基因型個體代謝活性最高，CYP4F2*3雜合子其次，CYP4F2*3 純合子活性最低。CYP4F2*3 純合子個體酶活性下降導致維生素K濃度升高，華法林的抗凝效果增強。臨床研究提示，CYP4F2*3 多態性與華法林穩態劑量相關，可解釋1~10％的華法林劑量個體差異。攜帶CYP4F2*3 等位基因的個體應用華法林時出血的風險顯著增加。
CPIC 指南建議降低 CYP4F2*3 純合子基因型個體華法林及香豆素類抗凝藥（醋硝香豆素、苯丙香豆素）的用藥劑量。
通過藥物基因組檢測出華法林基因位點酶代謝能力，可以幫助醫生準確預測患者的華法林維持劑量，可最大限度地減少基因多態性對首次達到治療INR值的時間以及達到穩定劑量的時間的影響，減少由于過度抗凝引起的出血危險，從而實現安全用藥。
派森諾已開展華法林代謝基因檢測項目，為有需要用華法林進行藥物治療的患者提供檢測服務。
公司抗凝藥物基因檢測項目還有阿司匹林療效基因檢測、氯吡格雷代謝基因檢測以及替格瑞洛療效基因檢測項目。
