2020-07-27
免疫系統在保護我們免受疾病侵襲、清除人體自身不健康細胞和病態細胞方面起著重要作用。免疫系統的 T 細胞能夠協調包括固有和適應性應答在內的協調免疫應答，從而選擇性地識別和殺死病原體或不健康細胞（包括癌細胞），但是腫瘤細胞可通過多種機制逃避機體免疫系統識別和攻擊，從而得以在體內生存和增殖。
腫瘤免疫治療就是動員病人自體的免疫系統，去殺死腫瘤細胞從而達到治療癌癥的作用。目前應用在臨床上并取得了很好效果的是如下三個方向的免疫療法：CAR-T細胞療法，腫瘤疫苗，免疫檢查點抑制劑。
2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予兩位免疫學家：美國的詹姆斯·艾利森（James P。Allison）與日本的庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們“發現負性免疫調節治療癌癥的療法方面的貢獻”。這次獲獎將免疫治療推到了新的高度。
一、CAR-T細胞療法
1、什么是CAR-T細胞療法？
嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor），也叫CAR T-細胞療法（CAR T-cell therapy），是一種用經特殊轉化的T-細胞來更具體地以癌細胞為靶向的新免疫療法。醫生先從患者的血液中提取出T-細胞樣本，隨后對這些T-細胞進行再造，從而讓它們的表面上生成名為嵌合抗原受體（CARs）的特殊結構。當這些CAR T-細胞被重新注射到患者體內時，這些受體或許能幫助T-細胞識別、攻擊人體內的癌細胞。
2、CAR-T細胞療法原理
3、目前獲批的CAR-T療法
（1）2017年8月30日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準諾華制藥公司Kymriah（商品名；通用名，tisagenlecleucel）用于治療兒童或年齡小于25歲、難治或復發性、B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）患者。
（2）2017年10月18日，美國食品和藥物管理局（FDA）批準美國制藥巨頭吉利德（Gilead）旗下公司凱特制藥（Kite）公司研發的嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T） Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 用于既往接受二線或多線系統治療的復發性或難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者的治療。
二、免疫檢查點抑制劑
1、什么是免疫檢查點抑制劑？
免疫檢查點分子（immune cheeckpoint）是免疫系統中起抑制作用的調節分子，其對于維持自身耐受、防止自身免疫反應、以及通過控制免疫應答的時間和強度而使組織損傷最小化等至關重要。免疫檢查點分子表達于免疫細胞上，將抑制免疫細胞功能，使機體無法產生有效的抗腫瘤免疫應答，腫瘤形成免疫逃逸。與腫瘤相關的免疫檢查點分子主要有：PD1、CTLA4、Tim3和LAG3，目前研究較多的為PD1、CTLA4。
免疫檢查點抑制劑就是針對相應的免疫檢查點研發的一些單抗類藥物，其主要作用為阻斷表達免疫檢查點的腫瘤細胞與免疫細胞之間的作用，從而阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用
2、免疫檢測點抑制劑有哪些獲批的藥物
3、免疫檢查點抑制劑的作用機制（以PD-1/PD-L1為例）
PD-1（programmed death 1）：程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子，最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤得到的。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義，其配體PD-L1亦可作為靶點，相應的抗體、抑制劑也可以起到相同的作用。
PD-1受體表達于T細胞表面和初級B細胞表面，在這些細胞分化和凋亡中發揮作用。PD-1有兩個配體，分別是PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。PD-L1蛋白廣泛表達于活化T、B細胞和巨噬細胞。PD-L1與T細胞上的手頭PD-1相互作用，會一直T細胞的活性，引起T細胞凋亡，在免疫應答的負性調控方面發揮著重要作用。許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達，腫瘤部位的微環境可誘導腫瘤細胞上的PD-L1的表達，表達的PD-L1有利于腫瘤的發生和生長，誘導抗腫瘤T細胞的凋亡。
正常情況下，機體遇到外來病原體或抗原侵犯時，抗原呈遞細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞等）捕獲抗原，對抗原進行加工使之成為
T細胞可以識別的抗原表位，與MHC分子結合并呈現于細胞外側供T細胞識別。T細胞通過TCR與APCs的MHC分子結合，另外共刺激信號CD28受體與初始T細胞表面的B7.1（CD80）或B7.2（CD86）結合，T細胞街道正向調控信號，初始T細胞活化為效應T細胞，啟動免疫應答。當有持續性抗原刺激時，為了避免應答過度，活化T細胞表面表達PD1，與ACPs細胞表面的PD-L1結合，向T細胞傳遞負向調控信號，T細胞增殖減少或凋亡。
但是在腫瘤組織中，需要刺激T細胞的免疫應答，PD1/PDL1通路抑制劑正好可以阻斷PD1與PDL1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。
三、派森諾醫學腫瘤檢測產品
指導相關的免疫用藥
