2020-06-29
RET基因是一個原癌基因，全名：proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret，位于10號常染色體長臂(10q11.2)，全長60kb，包含21個外顯子，編碼1100個氨基酸的酪氨酸激酶受體超家族RET蛋白。RET基因在器官生成和神經發育中起到重要作用，敲除RET基因的小鼠出生1天后因為腎不發育和先天性巨結腸死亡1。RET基因突變與腫瘤的增殖，侵襲和遷移有關，如常見的非小細胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺乳頭狀癌（PTC）等。
RET與神經膠質細胞源性神經營養因子（GDNF）及家族配體（GFL）的配體-受體復合物結合，然后與RET結合的復合物被摻入稱為脂質筏的富含膽固醇的跨膜亞域，在那里銜接子和信號蛋白與經過二聚化和自磷酸化作用的RET細胞內酪氨酸激酶殘基結合（如下圖所示），這些信號蛋白結合到對接位點上，導致信號通路的激活，例如RAS /促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）等。2
01、熒光原位雜交（FISH）
在單基因檢測中存在局限性，無法始終如一地鑒定融合伴侶。
02、實時PCR
可檢測已知RET融合，可用于細胞標本，主要缺點無法檢測新的或未知伴侶，會低估RET融合發生率。
03、免疫組織化學（IHC）
由于可變的染色模式和弱的反應性，假陽性和假陰性發生率高，檢測RET融合中受到限制。
04、高通量測序（NGS）
可以對多個基因進行同時測序分析，從而可以對包括基因融合和等位基因頻率在內的多個突變進行高靈敏度檢測，但技術操作復雜、數據龐大分析困難、成本高。2
1、肺癌：RET融合已在不同種族人群的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中被發現了，大約占比1-3％，并且在<60歲的成年人、女性、不抽煙患者中尤為常見。肺癌中最常見的RET融合是驅動蛋白家族成員5B（KIF5B）-RET（70–90％）和CCDC6-RET（10–25％），然后是NCOA4-RET，TRIM33-RET，ZNF477P-RET，ERCC1-RET，HTR4-RET，CLIP1-RET（18％ ）。4
2、甲狀腺乳頭狀癌（PTC）：RET融合在散發的PTC中占2.5-73％，PTC中至少存在13種不同的RET融合，其中最常見的兩個是coiled-coil domain containing 6 (CCDC6)-RET（也稱為RET / PTC1）和nuclear receptor co-activator 4 (NCOA4)-RET（也稱為RET/PTC3），兩者總占比將近所有融合的90%。5
1、Retevmo（selpercatinib）：2020年5月8日FDA批準用于治療出現RET基因融合或突變下列三種適應癥：
（1）0晚期或轉移性NSCLC成人患者；
（2）年齡≥12歲、需要系統治療的晚期或轉移性MTC患者；
（3）年齡≥12歲、需要系統治療、對放射性碘治療停止應答或不適合放射性碘治療的晚期RET融合陽性甲狀腺癌患者。
Retevmo是第一種專門針對RET基因突變的癌癥患者的治療方法。6
2、凡德他尼(vandetanib)：2011年4月6日獲FDA批準上市，用于治療不可切除的局部晚期或轉移的甲狀腺髓樣癌。是一種小分子多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于腫瘤細胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及絲氨酸/蘇氨酸激酶。
3、卡博替尼：2012年11月29日獲FDA批準上市，用于治療進行性、轉移性甲狀腺髓樣癌；用于治療晚期腎癌；用于二線治療晚期肝癌。
指導相關的靶向用藥
目前，派森諾醫學基于NGS平臺（Illumina）和自主研發的高效率雜交捕獲技術開發出一系列臨床精準用藥基因檢測產品
派森諾臨床檢測產品從肺癌20基因（血液），肺癌25基因（組織），肺癌78基因（血液/組織）、108基因（血液/組織）、447基因（血液）及639基因（組織）均可檢測 RET基因融合，有助于識別受益于上述相關靶向藥物的治療。
1. Roberto Ferrara, et al. Clinical and translational implications of RET rearrangements in non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov 8.
2. Wang X. Structural studies of GDNF family ligands with their receptors-Insights into ligand recognition and activation of receptor tyrosine kinase RET. Biochim Biophys Acta 2013;1834:2205–12. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2012.10. 008.
3. Go H, Jung YJ, Kang HW, Park I-K, Kang C-H, Lee JW, et al. Diagnostic method for the detection of KIF5B-RET transformation in lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2013;82:44–50. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2013.07.009.
4. Neumann HPH, Bausch B, McWhinney SR, Bender BU, Gimm O, Franke G, et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002;346:1459–66. https://doi.org/10.1056/NEJMoa020152.
5. Fenton CL, Lukes Y, Nicholson D, Dinauer CA, Francis GL, Tuttle RM. The ret/PTC mutations are common in sporadic papillary thyroid carcinoma of children and young adults. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1170–5. https://doi.org/10.1210/ jcem.85.3.6472.
6. https://www.fda.gov/drugs/development-approval-process-drugs/drug-trials-snapshots-retevmo
