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【文獻(xiàn)解讀】中國(guó)大陸地區(qū)最大規(guī)模的脊髓性肌萎縮癥攜帶者篩查和產(chǎn)前診斷

2020-05-09

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2020年3月南京市婦幼保健院在The Journal of Molecular Diagnostics雜志上發(fā)表了一篇題為《Carrier screening and prenatal diagnosis for Spinal Muscular Atrophy in 13069 Chinese pregnant women》的大數(shù)據(jù)文章，展示了脊髓性肌萎縮癥攜帶者篩查基因檢測(cè)項(xiàng)目實(shí)施的數(shù)據(jù)。

自2017年7月至2019年6月底共有13069名孕婦參與篩查，檢出攜帶者231名，攜帶率為1/56。共召回207名攜帶者的配偶參與篩查，配偶中篩出攜帶者10人，并對(duì)其中7對(duì)攜帶者夫婦進(jìn)行了產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前診斷結(jié)果提示6例胎兒正常，1例胎兒為SMA患者。

一、材料和方法

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該臨床研究于2017年7月1日至2019年6月30日在南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)科的產(chǎn)前診斷科進(jìn)行。共向36470名無(wú)SMA家族史的孕婦提供了SMA攜帶者篩查，其中接收了13069個(gè)人，并從每個(gè)人中收集2ml外周血，采用SMN1基因外顯子缺失檢測(cè)試劑盒結(jié)合qPCR的方法對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1第7號(hào)外顯子和8號(hào)外顯子進(jìn)行拷貝數(shù)相對(duì)定量。通過(guò)qPCR進(jìn)行篩選，并使用MLPA確認(rèn)外顯子7雜合缺失的女性及其伴侶的SMN1基因拷貝數(shù)。

二、篩查流程

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在本研究中，我們使用了一個(gè)三階段的逐步篩選程序：

【1】對(duì)孕婦的SMA攜帶者狀況進(jìn)行了檢測(cè)；

【2】如果該婦女被確定為SMA攜帶者，則召回其伴侶進(jìn)行攜帶者篩查；

【3】如果雙方都是SMA攜帶者，則提供遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷。

三、結(jié)果

在13069名進(jìn)行SMA攜帶者篩查的婦女中，發(fā)現(xiàn)有231名是SMA攜帶者（1.77％，95％CI，1.56％-2.01％），表明人群攜帶率約為1/56(Table 2)。

在這231個(gè)SMN1外顯子7雜合缺失的健康攜帶者中，有212例同時(shí)具有一個(gè)外顯子7和8的拷貝，另外19例具有一個(gè)外顯子7拷貝和≥2個(gè)外顯子8拷貝。

在12095例中發(fā)現(xiàn)了2個(gè)SMN1外顯子7拷貝（92.55％，95％CI 92.08％-92.99％），包括65例1拷貝，11807例2拷貝和223例3個(gè)或更多外顯子8拷貝。共有743人（5.68％，95％ CI 5.30％-6.10％）具有≥3外顯子7拷貝，包括1例1拷貝，30例2拷貝和712例≥3 外顯子8拷貝(Table 3).

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所有為SMA攜帶者的孕婦均接受了詳細(xì)的遺傳咨詢(xún)，包括病因，遺傳模式，臨床特征，生殖風(fēng)險(xiǎn)和SMA的治療情況等。

在充分了解該疾病后，召回了207個(gè)伴侶（89.61％，95％CI 85.01％-92.92％），并通過(guò)MPLA測(cè)試了SMN1外顯子7拷貝數(shù)，其中10對(duì)伴侶被確認(rèn)均是SMA攜帶者。雙方都被確定為攜帶者的10對(duì)夫婦接受了SMA產(chǎn)前診斷，其中三對(duì)夫婦由于侵入性產(chǎn)前檢查的風(fēng)險(xiǎn)而拒絕接受此項(xiàng)檢查，其余七名母親則通過(guò)羊水穿刺術(shù)進(jìn)行了產(chǎn)前診斷。

結(jié)果顯示了6個(gè)胎兒未受影響，包括1例1個(gè)拷貝和5例2個(gè)SMN1外顯子7拷貝的胎兒。確定剩余的1例胎兒為SMA，SMN1外顯子7和8為0拷貝和SMN2的2拷貝，胎兒父母仔細(xì)考慮后決定終止妊娠。

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四、討論

SMA屬于攜帶率高、發(fā)病率高的致殘致死的嚴(yán)重性疾病，位列位列兒童致死性常染色體遺傳病第2位。

在不同種族中，SMA的攜帶率大約為0.98％至2.02％。因此，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院（ACOG）和ACMG建議，應(yīng)向所有計(jì)劃懷孕或已經(jīng)懷孕的婦女提供SMA的攜帶者篩查，從而預(yù)防新生兒出生缺陷（詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)見(jiàn)：SMA攜帶者篩查——預(yù)防新生兒出生缺陷）。

當(dāng)胎兒被確診為SMA患兒時(shí)，遺傳咨詢(xún)對(duì)患兒的父母非常重要，SMA的臨床表型范圍從最嚴(yán)重的SMA I型到最輕度的SMA IV型，根據(jù)SMN2的拷貝數(shù)，應(yīng)將發(fā)病年齡以及可能的癥狀告知患兒的父母，在遺傳咨詢(xún)的過(guò)程中，不能忽視告知SMA的治療藥物，諾西那生鈉注射液（美國(guó)及歐盟注冊(cè)商品名SPINRAZA?），是國(guó)內(nèi)首個(gè)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)的SMA治療藥物，國(guó)內(nèi)價(jià)格為70萬(wàn)/支，負(fù)荷量4支，維持量每年2支，即第一年6支，隨后每年2支。SMA的早期診斷和新的有效療法可以改善SMA患者的臨床結(jié)局。但是，臨床醫(yī)生和SMA家庭應(yīng)考慮與治療相關(guān)的相關(guān)安全性和高財(cái)務(wù)負(fù)擔(dān)。

現(xiàn)階段，科學(xué)的產(chǎn)前篩查比患病后的治療，更具有衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。

SMA為常染色體隱性遺傳病，在已明確診斷的SMA家庭中，每生育一胎的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25％，男女患病機(jī)會(huì)均等。患兒父母多為SMN1單拷貝攜帶者，但需要注意的是，雖然SMN1基因第7和第8外顯子這兩個(gè)位點(diǎn)的缺失突變占SMN1的95%以上，但此檢測(cè)陰性時(shí)僅能排除SMN1基因第7和第8外顯子缺失突變，不能排除其它比例很低的SMN1基因其它區(qū)域的點(diǎn)突變以及1條5染色體上有兩個(gè)SMN1基因、另一條5號(hào)染色體上的SMN1基因存在SMN1第7和/或第8外顯子缺失的情形（“2+0”類(lèi)型），約有4％的SMA攜帶者為“2+0”類(lèi)型。目前的技術(shù)并不能直接檢測(cè)出“2+0”類(lèi)型攜帶者，需要依據(jù)確診的SMA患者父母的SMN1基因拷貝數(shù)結(jié)合家族史調(diào)查確定。對(duì)于“2+0”類(lèi)型攜帶者家庭的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)前診斷策略與SMN1單拷貝攜帶者相同。

五、如何進(jìn)行SMA攜帶者篩查？

目前，檢測(cè)SMN1基因的拷貝數(shù)是攜帶者篩查和臨床確診的重要手段。派森諾生物——SMA攜帶者篩查采用的是創(chuàng)新的實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)技術(shù)，有效控制了SMN2基因?qū)z測(cè)結(jié)果的影響，確保準(zhǔn)確性，既可用于SMA攜帶者篩查，也可用于SMA疾病輔助診斷。臨床操作十分簡(jiǎn)便，檢測(cè)時(shí)僅需要抽取2mL外周血。

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