2020-03-24
這篇2019年9月發(fā)表的揭示組蛋白標記H3K36me2招募DNMT3A并影響基因間DNA甲基化文章由來自美國洛克菲勒大學David Allis研究組、哥倫比亞大學路超研究組、加拿麥吉爾大學Jacek Majewski研究組以及清華大學李海濤教授研究組合作完成。今天我們來帶大家看一下這篇文章的研究方法。
研究背景
1、催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNMT1和DNMT3A、DNMT3B都是哺乳動物的組織發(fā)育和體內(nèi)平衡是必不可少的，它們還與人類發(fā)育障礙和癌癥有關，使得DNA甲基化在細胞命運和維持中起關鍵作用。
2、最近的研究表明，組蛋白翻譯后修飾(PTMs)參與了指定啟動子上的DNMT定位和DNA甲基化模式，以及活躍轉(zhuǎn)錄的基因體。然而，調(diào)控基因間DNA甲基化建立和維持的機制仍然知之甚少。
3、胚系DNMT3A突變導致的塔頓布朗拉赫曼綜合征（Tatton–Brown–Rahman syndrome, TBRS），是一種兒童過度生長障礙。兒童期巨腦畸形綜合征（Sotos syndrome），由NSD1的單倍劑量不足引起的，其中NSD1是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，催化組蛋白H3在K36位點發(fā)生二甲基化（H3K36me2）。TBRS與Sotos syndrome具有相同的臨床特征。這表明這兩種疾病存在機制上的關聯(lián)性。
研究方法
文章所用到的主要研究技術
研究結(jié)論
NSD1介導的H3K36me2是DNMT3A募集和基因間區(qū)DNA甲基化維持所必需的。全基因組分析表明，DNMT3A與H3K36me2在常染色質(zhì)的非編碼區(qū)同時結(jié)合并發(fā)揮作用。N在小鼠細胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2導致DNMT3A重新分布到H3K36me3修飾的基因體上并且減少基因間DNA的甲基化。NSD1突變體腫瘤和Sotos患者樣本也與基因間DNA低甲基化有關。因此，DNMT3A的PWWP結(jié)構域在體外顯示出對H3K36me2/3的雙重識別，對H3K36me2具有更高的結(jié)合親和力，這被TBRS衍生的錯義突變所消除。綜上所述，我們的研究揭示了一條跨染色質(zhì)調(diào)控通路，它將異常的基因間CpG甲基化與人類腫瘤和發(fā)育過度聯(lián)系起來。
重要提示
由于篇幅較長，對文章研究思路與研究結(jié)果的詳細介紹將在下周發(fā)出，請掃描最下方二維碼持續(xù)關注我們哦！
參考文獻：
Weinberg DN, Papillon-Cavanagh S, Chen H, et al. The histone mark H3K36me2 recruits DNMT3A and shapes the intergenic DNA methylation landscape. Nature. 2019;573(7773):281–286. doi:10.1038/s41586-019-1534-3.
