轉(zhuǎn)錄組學(xué)的高通量測(cè)序可以同時(shí)對(duì)mRNA，lncRNA，miRNA和circRNA進(jìn)行研究，關(guān)注基因的表達(dá)差異變化是其中一方面主要的研究?jī)?nèi)容，除此之外，學(xué)者們更為感興趣的是這些RNA分子之間有著怎樣的互作調(diào)控網(wǎng)絡(luò)關(guān)系!
近年來為大家所熟知的ceRNA（competitive endogenous RNA，競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA），它不是某一種RNA分子，ceRNA包括mRNA、假基因轉(zhuǎn)錄物、長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）和環(huán)狀RNA（circRNA）等。ceRNA假說認(rèn)為，內(nèi)源性RNA分子具有miRNA作用位點(diǎn)，可以競(jìng)爭(zhēng)性的與miRNA結(jié)合，從而間接調(diào)控miRNA靶基因的表達(dá)，這種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA的作用又被叫做miRNA海綿作用（microRNA sponges）。
今年4月4日，《Nature Reviews Genetics》上發(fā)表了一篇題為“Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy”的綜述，該文中提出了ceRNA假說的一些理論依據(jù)和爭(zhēng)議之處。
ceRNA假說于2011年由哈佛醫(yī)學(xué)院Pier Paolo Pandolfi研究小組提出，它是一種基因表達(dá)調(diào)控模式，是指mRNA之間可以通過miRNAs反應(yīng)原件（MREs）達(dá)到相互調(diào)控的目的。ceRNA假說的提出賦予了mRNA和非編碼RNA新的、更為廣泛的生物學(xué)功能。各種類型RNA之間通過RNA-RNA對(duì)話所構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在生物學(xué)和病理生理過程中發(fā)揮作用。
圖1 競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA機(jī)制
自該假說提出以來，有大量的研究結(jié)果為它提供了支持，但是也引發(fā)了一些質(zhì)疑。在該綜述中，作者們?cè)u(píng)估了支持和反對(duì)ceRNA假說的一些證據(jù)，以及內(nèi)源性miRNA海綿（miRNA sponge）互相作用的影響。如環(huán)狀RNAcIRS?7(也叫做CDR1?AS) 可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)中miR-7的活性；cir?ITCH可通過海綿作用吸附miR-7, miR-17 和 miR-214，從而調(diào)控食管鱗狀上皮癌細(xì)胞（ESCC）中泛素蛋白連接酶E3（ITCH）的表達(dá)。此外，研究者還發(fā)現(xiàn)病毒核小RNA（snRNA）也具有miRNA海綿作用，如皰疹病毒產(chǎn)生的尿嘧啶富集的snRNA，它們具有大量的宿主miRNAs（miR-16, miR-27a and miR-142-3p）結(jié)合位點(diǎn)。
在ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，mRNA的數(shù)量占大多數(shù)，mRNA 3’UTR區(qū)域含有高度保守的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，它們之間存在負(fù)調(diào)控關(guān)系，其他RNAs對(duì)miRNA的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合作用，從而間接使靶基因mRNA的表達(dá)上調(diào)。
此外，文章中介紹的內(nèi)容還包括人工miRNA抑制劑（miRNA海綿）、ceRNAs的實(shí)驗(yàn)證據(jù)、ceRNA網(wǎng)絡(luò)、轉(zhuǎn)錄組廣泛的RNA競(jìng)爭(zhēng)、增強(qiáng)ceRNA活性的模型以及ceRNA驗(yàn)證的限制性等。
圖2 miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的RNAs
圖3 轉(zhuǎn)錄組廣泛的miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)策略
圖4 miRNA在ceRNA中的結(jié)合位點(diǎn)分布
在結(jié)論部分，作者們表示，考察了ceRNA假說的相關(guān)證據(jù)發(fā)現(xiàn)，它在評(píng)估與異常轉(zhuǎn)錄組變化相關(guān)的病理方面有最大的作用，如3’UTRs的廣泛重構(gòu)以及癌癥中觀察到的多聚腺苷酸化動(dòng)力學(xué)。
2015年8月發(fā)表的一篇題為“Competing endogenous RNA in cancer: a new pattern of gene expression regulation”的文章中，作者們表示，目前ceRNA的研究仍然處于起步階段，每種類型的ceRNA研究例子都較少。一方面，我們需要發(fā)現(xiàn)更多類型的ceRNA，另一方面需要探索ceRNA交叉對(duì)話是否是一個(gè)普遍的、大型的RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)!
參考文獻(xiàn)
1. Thomson D W, Dinger M E. Endogenous microRNA sponges: evidence and controversy.[J]. Nature Reviews Genetics, 2016.
2. Qu J, Li M, Zhong W, et al. Competing endogenous RNA in cancer: a new pattern of gene expression regulation[J]. International Journal of Clinical & Experimental Medicine, 2015, 8(10):17110-17116.
