今年8月17號(hào)，Julia Beermann等人在American physiological society發(fā)表了題為non-coding RNAs in development and disease:background,mechanisms,and therapeutic approaches的綜述。
新興的ncRNA與疾病之間的聯(lián)系開(kāi)辟了一個(gè)新的治療和診斷領(lǐng)域的機(jī)會(huì)。許多mi RNA已經(jīng)成功被證明可作為許多不同疾病的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)，也有證據(jù)表明，同樣適用于lncRNA和circRNA。接下來(lái)小編就重要的幾方面引導(dǎo)“諾米們”了解一下non-coding RNA的知識(shí)。
ncRNA的定義和生物起源
ncRNA的長(zhǎng)度是定義兩種主要的調(diào)控RNA的重要指標(biāo)： 小的ncRNA和長(zhǎng)鏈的ncRNA。文章中主要集中在miRNA和lncRNA，circRNA，以及他們的發(fā)展進(jìn)程以及在癌癥和主要心血管疾病中的作用。
miRNA
miRNA長(zhǎng)度在20bp左右，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)。miRNA穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)和他的生物起源是更好的理解miRNA調(diào)節(jié)基因的關(guān)鍵。
miRNA的形成
lncRNA
非編碼RNA中l(wèi)ncRNA所占比例最大，并且是新興的研究，通常，lncRNA長(zhǎng)度超過(guò)200nt且不具有蛋白編碼功能。lncRNA多變的結(jié)構(gòu)可能會(huì)對(duì)他與蛋白質(zhì)、DNA以及RNA分子形成的結(jié)合位點(diǎn)有很大的影響，即lncRNA結(jié)構(gòu)也對(duì)它的生物學(xué)功能有很大影響。
lncRNA的形成
circRNA
不像線性的lncRNA，circRNA的3’、5’末端通常會(huì)存在在以共價(jià)鍵聯(lián)系的單鏈連續(xù)循環(huán)結(jié)構(gòu)的RNA分子。circRNA在生物界普遍存在，真核生物中尤為豐富，保守進(jìn)化且可以特定存在于某些特定的細(xì)胞或發(fā)育階段。它們大小從100bp到4K不等，可以有單個(gè)或多個(gè)外顯子。
circRNA的形成
miRNA, lncRNA和 circRNA的功能
miRNA的功能
miRNA標(biāo)志性功能是通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)結(jié)合靶基因來(lái)抑制基因表達(dá)的能力，通過(guò)識(shí)別并結(jié)合靶基因，改變mRNA的比例來(lái)調(diào)節(jié)RNA的表達(dá)。miRNA與RNA結(jié)合不僅對(duì)RNA產(chǎn)生影響，對(duì)關(guān)聯(lián)的miRISC效應(yīng)蛋白也產(chǎn)生影響。除了基因調(diào)節(jié)的傳統(tǒng)功能，也有證據(jù)證明他們以其他功能出現(xiàn)在不尋常的地方。比如miRNA能通過(guò)結(jié)合各自的核糖核蛋白復(fù)合物誘導(dǎo)靶基因翻譯。
miRNA作為信號(hào)分子傳遞細(xì)胞和組織間遺傳信息，因而miRNA的表達(dá)模式與心血管疾病有很大關(guān)系，循環(huán)的miRNA診斷標(biāo)志物很有價(jià)值。
lncRNA的功能
lncRNA表達(dá)量很低，但是相比蛋白編碼基因表現(xiàn)出更多特有的細(xì)胞類型的表達(dá)模式。LncRNA主要擔(dān)當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中通過(guò)lncRNA與轉(zhuǎn)錄因子相互作用。
另外一種lncRNA主要涉及轉(zhuǎn)錄后的控制機(jī)制，這些lncRNA可以使miRNA遠(yuǎn)離它作用的靶基因（比如CDR1, LINCMD1, 或者 HULC)）。
circRNA的功能
circRNA的表達(dá)具有高度特異性和保守性，另外，相比線性mRNA它更加穩(wěn)定。有研究人員指出，circRNA可能作為mRNA的“陷阱”：circRNA形成過(guò)程中圈起來(lái)自黃素單核苷酸基因的轉(zhuǎn)錄本并調(diào)節(jié)通過(guò)這種方式產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。在2013年，有兩只團(tuán)隊(duì)幾乎同時(shí)發(fā)表文章聲稱在人和小鼠腦內(nèi)高表達(dá)的circRNA具有內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA的功能。
ncRNA在心血管系統(tǒng)中的功能
lncRNA和miRNA在心臟學(xué)中的作用
以含量豐富的miR-132為例，發(fā)現(xiàn)在人和小鼠的心臟重塑病理實(shí)驗(yàn)中都很活躍。在遺傳學(xué)和藥理模型中，miR-132沉默顯示對(duì)于阻止標(biāo)準(zhǔn)心臟尺寸的心臟重塑和纖維化的抑制有效果。另一個(gè)類似于miR-132的有潛在應(yīng)用的小RNA：miR-25，研究顯示他們能結(jié)合心肌細(xì)胞中一個(gè)重要的鈣結(jié)合蛋白，如SERCA2。
跟miRNA一樣，lncRNA也具有調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的功能。另外近期也有文獻(xiàn)報(bào)道，lncRNA還能促進(jìn)心臟重塑和肥大。
lncRNA和miRNA在血管和缺血時(shí)的作用
ncRNA已被證實(shí)對(duì)于血管功能的維護(hù)是至關(guān)重要的。研究表明小RNA是調(diào)節(jié)體內(nèi)血管形成的強(qiáng)有力的治療靶標(biāo)，對(duì)比缺血性器官，miRNA調(diào)節(jié)還可以用于阻止癌癥中血管形成。
lncRNA的潛在功能是調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)組織血管化，對(duì)于體外誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為基礎(chǔ)的心臟組織的血管完整性具有臨床意義。
lncRNA和miRNA在纖維化疾病中的角色
纖維化指的是當(dāng)發(fā)生周期性和頑固性組織損傷時(shí)一個(gè)病態(tài)的、過(guò)度的組織結(jié)疤。miRNA通常會(huì)參與到纖維化疾病中，通過(guò)關(guān)鍵的纖維化分子信號(hào)的調(diào)節(jié)來(lái)控制表達(dá)量，比如轉(zhuǎn)變生長(zhǎng)因子miR-21，miR-29，和miR-200的家族。在研究纖維化的腎臟以及小鼠肺部纖維化組織時(shí)發(fā)現(xiàn)mi R-200a，mi R-200b，和mi R-200c均顯著下調(diào)。此外，miRNA還可調(diào)節(jié)EMT進(jìn)程，即上皮到細(xì)胞間質(zhì)的過(guò)渡，在組織纖維化的時(shí)候被激活，通過(guò)獲得間質(zhì)產(chǎn)物減少上皮與細(xì)胞、細(xì)胞與基膜之間的相互作用。
已有研究表明人類乳腺上皮細(xì)胞中的lncRNA linc-ROR可以通過(guò)內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-205從而阻止miR-205的靶基因ZEB2的退化來(lái)調(diào)節(jié)EMT進(jìn)程。事實(shí)上在高血糖的情況下，mi R-1207-5p和它的宿主lncRNA漿細(xì)胞瘤變體（PVT1）在人類腎臟細(xì)胞中表達(dá)，可以增加纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)，TGF-1，纖連蛋白1的水平。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的lncRNA Meg3主要與抑制癌癥的生長(zhǎng)有關(guān)，近期發(fā)現(xiàn)它也是肝星狀細(xì)胞激活和肝纖維化的抑制劑。
總結(jié)
ncRNA在細(xì)胞生物學(xué)中的影響大于的預(yù)期，這讓ncRNA的研究更加復(fù)雜。不過(guò)在相對(duì)短的時(shí)間里已鑒定的ncRNA，對(duì)于臨床應(yīng)用和診斷方法來(lái)說(shuō)已經(jīng)有了巨大的發(fā)展。這個(gè)領(lǐng)域也將帶領(lǐng)研制特效的藥物以及病人的個(gè)性化醫(yī)療提高到一個(gè)新的水平。
