2024-08-15
色氨酸代謝主要涉及犬尿氨酸、5-羥色胺和吲哚途徑。通過色氨酸代謝產生的多種生物活性化合物可以調節各種生理功能，包括炎癥、代謝、免疫反應和神經功能。近幾年多項研究揭示了色氨酸代謝紊亂與疾病之間存在密切關系。 色氨酸代謝研究有多火熱，從這張表也能體會一二。 針對色氨酸代謝的研究主要從腸道菌群、色氨酸代謝產物、關鍵酶、受體配體以及抑制劑與其他藥物聯用進行治療等多個方面進行挖掘。下面小編分享一篇色氨酸代謝經典綜述，該文由浙江大學附屬第一醫院李蘭娟院士與團隊發表在Cell Metabolism期刊。 色氨酸代謝三大通路 色氨酸（Tryptophan，Trp）是一類可通過飲食來源獲得的必需氨基酸，在蛋白質生物合成中起著關鍵作用，也是合成多種重要生物活性化合物的前體，影響著機體眾多病理生理過程。Trp通過飲食攝入，被腸上皮吸收，隨后進入血液循環。血液中大部分Trp與白蛋白結合，少量為游離狀態。色氨酸代謝主要途徑包括犬尿氨酸（Kyn）、5-羥色胺（5-HT）和吲哚途徑， 圖1 色氨酸代謝三大途徑及其相關代謝物 1、犬尿氨酸（Kyn）途徑 Kyn途徑為Trp代謝的主要途徑，超過95%的Trp通過Kyn途徑被降解為多種生物活性化合物，該過程主要發生在肝臟中。色氨酸首先通過酶促反應生成N-甲酰犬尿氨酸（NFK），色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO，幾乎只在肝臟中表達）、吲哚-2，3-雙加氧酶1（IDO1）和IDO2（IDO主要在大腦、胃腸道、肝臟等部位表達）是該途徑的關鍵限速酶，參與炎癥、免疫反應和興奮性神經傳遞，并與多種疾病有關；隨后通過芳基甲酰胺酶的作用轉化為Kyn。Kyn代謝通過三種途徑進行物質轉化（如圖1）。Kyn對IDO的表達和活性有正向調控，Kyn/Trp的比值是IDO活性的重要標志。多項研究證實，Kyn水平和血漿Kyn/Trp比值與各種疾病的臨床特征和不良臨床轉歸密切相關。 2、5-羥色胺（5-HT）途徑 少量的Trp通過色氨酸羥化酶（TPH）催化為5-羥色氨酸（5-HTP）和5-HT（一種重要的神經遞質），5-HT途徑參與多種生理過程，可調節腸道內環境平衡、睡眠和腸腦軸信號。外周5-HT主要由腸嗜鉻細胞中的TPH1合成，隨后儲存在血小板中，并有助于各種生理功能，包括調節血管收縮和血管平滑肌細胞的增殖。然而，在腸道中合成的5-HT不能穿過血腦屏障(BBB)或調節中樞神經系統功能。5-HT可進一步轉化為5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA），通過腎臟排泄（如圖1）；也可進一步轉化為褪黑素，從而調節睡眠-覺醒周期。5-HT的生物學功能取決于不同細胞和組織中5-HT受體的不同亞型。 3、吲哚途徑 腸道菌群可將極少量的Trp轉化為吲哚及其衍生物（如圖1），有助于胃腸道功能、炎癥、抗氧化和免疫系統調節。吲哚促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌，以延遲胃排空并抑制食欲。吲哚和異丙醇通過與孕烷X受體相互作用來改善粘膜屏障功能并降低腸粘膜通透性。色胺促進腸嗜鉻細胞分泌5-HT，5-HT通過影響腸道神經元刺激胃腸道運動。芳基烴受體（AhR）是一種配體激活的轉錄因子，可被吲哚、吲哚衍生物等激活。激活的AhR參與免疫調節和多種細胞過程。 色氨酸代謝相關疾病 Trp代謝紊亂可引起消化系統、神經系統、呼吸系統、血液系統和其他系統的多種疾病。腫瘤細胞中Trp代謝極其活躍，許多癌癥（如神經膠質瘤、結直腸癌、肺癌和血液腫瘤）的Trp水平較低。 1、非腫瘤消化道疾病 圖2 結腸炎中Trp代謝的分子機制 結腸炎：Trp及其代謝物的水平變化與疾病活動性和炎癥嚴重程度等臨床特征顯著相關。犬尿喹啉酸（KYNA）和黃尿酸（XA）可通過與AhR的相互作用和IL-22水平的升高來促進腸上皮細胞（IECs）的增殖。此外，KYNA和XA可以改善IECs的線粒體呼吸和T細胞的糖酵解，從而減輕腸道炎癥。在AhR的介導下，腸道微生物促進吲哚衍生物的產生并增強免疫反應。CARD9通過影響腸道菌群來調節Trp代謝。它還通過上調AhR配體和IL-22的表達來緩解結腸炎。5-HT通路參與結腸炎進展。5-HT還通過調節結腸炎中的NF-kB來抑制免疫細胞活化（如圖2）。5-HT合成的抑制和TPH1的缺乏可以通過影響免疫細胞的功能和促炎細胞因子的水平來減輕結腸炎。并且，補充5-HT的前體5-HTP，會增加結腸的炎癥反應。 腸易激綜合征（IBS）：目前IBS和Trp代謝之間關系的研究主要集中在Kyn和5-HT途徑上。據報道，KYNA和5-HT水平在IBS患者的血漿中顯著增加，在粘膜中顯著減少。5-HT作為一種神經調節肽，血漿5-HT水平的增加可激活腸神經系統并導致各種相關神經活性物質的產生，調節腸道功能。 2、神經系統疾病 圖3 Trp代謝產物在抑郁癥、阿爾茨海默病和神經膠質瘤中的調控機制 抑郁癥：5-HT途徑參與抑郁癥的發展，重度抑郁發作患者血漿中Trp和5-HT水平明顯低于健康人。小鼠模型中補充色氨酸可以下調THF-α、IL-6、IL-1b和TLR-4的水平，從功能上減少神經炎癥。IDO抑制劑可以改善糖尿病小鼠的抑郁樣行為，因此IDO可能被認為是治療抑郁癥的潛在治療靶點。 阿爾茲海默病（AD）：AD與β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積有關。AD患者血漿中Trp、KYNA、5-HT水平較低，而IDO-1、喹啉酸（QA）、TDO和3-羥基犬尿氨酸（3-HKYN）水平較高。Trp代謝與Aβ1-42水平降低和牛磺酸水平升高有關。QA在許多神經系統疾病的發展中顯示出神經毒性潛力。 帕金森病（PD）：在PD患者中，血漿中3-羥基犬尿氨酸（3-HK）水平顯著升高，腦脊液中Trp、3-羥基鄰氨苯甲酸（3-HAA）和KYNA水平較低。體內研究表明，腦內注射KYNA可以通過抑制NMDA受體來緩解PD的癥狀。線粒體抑制劑，1-甲基-4-苯基吡啶和3-硝基丙酸，可以抑制KAT-II和KYNA的表達。 腦缺血性損傷：急性缺血性中風（AIS）和顯著頸動脈狹窄（SCAS）患者表現出TPH和3-HAA水平下調。Kyn/Trp比值與中風嚴重程度呈正比。 腸腦軸是指胃腸道和大腦之間密切的功能關系，腸道菌群通過調節Trp代謝，在神經系統疾病的發生和發展中起著至關重要的作用。腸道菌群以多種方式調節Kyn途徑從而影響IDO活性。此外，在腸腦軸中，腸道菌群可能通過增強5-HT途徑來干擾中樞神經系統。吲哚及其衍生物主要是腸道菌群代謝產物，其水平的直接增加或產吲哚的細菌的增加會降低運動活動并加重體內情緒障礙。此外，IAA和IPA可以穿過BBB并激活AhR信號以調節神經炎癥。 3、結直腸癌 在結直腸癌（CRC）患者中，IDO表達的增加與總生存期的縮短和免疫細胞的浸潤降低顯著相關。IDO1抑制CD3+ T、CD8+ T、CD3+ CD8+ T和CD57+ NK細胞在CRC中的浸潤，IDO1水平的增加可促進CRC的肝轉移。IDO1阻斷通過下調細胞周期蛋白水平以及β-catenin信號傳導的下調來抑制CRC細胞增殖。Kyn和QA補充可以逆轉IDO1阻斷誘導的變化。Kyn主要與CRC中的AhR結合并激活AhR。 4、肝癌 在肝細胞癌（HCC）患者中，IDO、TDO、犬尿氨酸-3-單加氧酶（KMO）和5-羥色胺受體（5-HT1D）的表達與預后不良相關。TDO2可以提高Kyn水平，激活HCC中的AhR。AhR激活通過STAT3和NF-kB/TIM4途徑刺激腫瘤細胞增殖和上皮-間質轉化。TDO2敲低可抑制HCC細胞的遷移和侵襲能力。外源性的3-羥基鄰氨基苯甲酸（3-HAA）通過與HCC細胞中的陰陽1（YY1）結合誘導凋亡反應。 圖4 肝癌中Trp代謝的調控機制 5、胰腺癌 IDO1和AhR在胰腺癌中表達顯著上調。IDO1和AhR的高表達與胰腺癌的不良預后有關。吲哚和產生吲哚的乳酸菌菌株可以激活AhR，通過調節腫瘤相關的巨噬細胞來抑制腫瘤生長。IDO1導致轉移性PDAC中CD4+ CD25+ FOXP3+ Treg細胞水平顯著增加。IDO1抑制劑INCB023483可以通過降低Kyn水平和增強胰腺癌中T細胞的功能反應來抑制腫瘤生長。 6、神經膠質瘤和腦膜瘤 在神經膠質瘤和腦膜瘤中，Trp降解酶（如IDO1和TDO）水平升高是Trp水平降低和Trp代謝物改變的重要原因。AhR活性與腫瘤分級和神經膠質瘤的總生存期顯著相關。在神經膠質瘤中，IDO水平越高，免疫檢查點抑制劑的治療效果越差。神經膠質瘤和腦膜瘤的不良預后表現為TDO2表達的上調。TDO的過度調節也會導致QA（Kyn途徑的有毒代謝產物）的積累，QA的上調增加了神經膠質瘤細胞對放化療誘導的氧化應激的抵抗力。 圖5 神經膠質瘤中Trp代謝的分子機制 7、肺癌 肺癌會使得3-HAA水平升高而XA水平下降。肺癌患者中，TDO通過刺激肺成纖維細胞中Kyn的釋放來促進細胞增殖和遷移。癌癥相關成纖維細胞通過增加Kyn水平促進細胞增殖和對表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的抗性，Kyn通過增加AhR水平激活ATK和細胞外信號調節激酶途徑。阻斷AhR信號通路可以抑制腫瘤生長，逆轉對EGFR TKIs的耐藥性。 8、卵巢癌和子宮內膜癌 子宮內膜癌患者，IDO1水平與子宮肌層浸潤、淋巴結轉移和淋巴血管間隙受累呈正相關。據報道，IDO表達上調的子宮內膜癌和卵巢癌患者預后明顯較差。體內研究表明，IDO的上調可以顯著促進卵巢癌腹膜內腫瘤擴散，并抑制NK細胞的活化以促進子宮內膜癌中的腫瘤生長。TDO2水平的增加可促進卵巢癌細胞系的增殖和運動。然而，在臨床試驗中尚未認為IDO1的抑制有效，這可能歸因于IDO1誘導的NAD+上調。 9、乳腺癌 TDO2的表達在原發性乳腺癌中上調，并與雌激素受體陰性狀態和腫瘤侵襲性相關，TDO2或IDO表達升高的患者預后不良。在乳腺癌中，TDO通過促進內源性AhR配體，Kyn和XA的產生來誘導AhR活性。激活的AhR反過來促進TDO表達。TDO2-AhR信號軸的抑制通過降低anoikis敏感性來抑制乳腺癌細胞的增殖、遷移和侵襲。IDO可以誘導細胞凋亡并抑制細胞周期和遷移，敲低IDO1可降低肺轉移的風險并改善乳腺癌的預后。 10、血液腫瘤 IDO1是負責血液腫瘤中Trp代謝的主要酶。IDO1在成熟T細胞瘤、NK細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤和急性髓系白血病（AML）中增加。濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和T細胞白血病的Kyn/Trp比值與預后呈負相關。 色氨酸代謝的治療靶點 IDO、TDO、KMO和TPH是在Trp代謝中起關鍵作用的限速酶。對這些關鍵酶抑制劑的研究已經取得了相當大的進展。作為獨立的制劑，IDO/TDO抑制劑在腫瘤相關療法中尚未顯示出令人滿意的療效。然而，它們可以顯著提高傳統治療劑的治療效果。 此外，KMO抑制劑可以減輕急性胰腺炎中神經系統的功能性損傷，并抑制多器官損傷。Telotristat ethyl與生長抑素類似物聯合使用，已被FDA批準用于治療類癌相關腹瀉。由于TPH1或TPH2的位點和功能存在差異，因此TPH1或TPH2作為特異性抑制劑可能使用安全且效果更好。直接補充吲哚類及其衍生物也是一種很有前途的治療疾病的方法。 綜上所述，Trp代謝物是很有前途的治療靶點。應全面探討Trp代謝物的作用和調控機制，促進其臨床應用。 參考文獻 [1] Tintelnot, J., Xu, Y., Lesker, T.R. et al. 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