2020-04-29
“膽管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一種罕見但致死率極高的惡性腫瘤，往往在診斷時已經處于晚期而失去手術的機會。晚期膽管癌的治療選擇有限，吉西他濱聯合順鉑是目前標準的一線治療方案，但療效有限且不良反應比較明顯，至今尚無推薦的二線治療方案。”
那么，膽管癌患者在一線化療后沒有其他好的治療選擇時怎么辦？
不用緊張，在膽管癌中，有近40％的患者存在潛在的可靶向性的基因突變，具有靶向治療的可能，比如FGFR2基因融合或重排，使用靶向治療后的總體受益風險評估是有利的。1
2020年4月17日，美國FDA加速批準選擇性口服FGFR1/2/3抑制劑 Pemazyre（pemigatinib）上市，用于先前治療過的攜帶 FGFR2 基因融合或其它重排類型的局部晚期（未擴散）或轉移性（已擴散）膽管癌成人患者，這也是FDA批準的首個用于膽管癌患者的靶向藥物。2
▲ FDA批準首個用于膽管癌患者的靶向療法
在膽管癌中，FGFR2基因融合的整體發生率約為 9%~14%，在肝內膽管癌中發生率更高，可達45%。3 pemigatinib是一種選擇性口服FGFR1/2/3抑制劑，通過阻斷腫瘤細胞中FGFR2介導的信號通路來阻止腫瘤細胞生長和擴散。
Pemazyre的批準上市是基于一項開放標簽，單臂II期 FIGHT-202 的試驗結果，此研究結果于2020年3月20日發表于《The Lancet Oncology》。?
FIGHT-202試驗入組條件為至少接受過1次治療后出現疾病進展的膽管癌成人患者。試驗將患者分為三組，A組包括107例FGFR2基因融合/重排的患者，B組包括20例具有其他其他FGF/FGFR基因突變的患者，C組組包括18例無FGF/FGFR基因突變的患者，所有患者均接受口服Pemigatinib 13.5 mg QD治療（服藥2周，停藥1周），直到疾病進展或出現不可耐受毒性。
試驗結果顯示，在17.8個月的中位隨訪中，攜帶FGFR2基因融合或重排的A組患者中，pemigatinib的單藥治療使患者達到35.5%的客觀緩解率（ORR）；中位持續緩解時間（DOR）達到7.5個月。
▲ FIGHT-202試驗A,B,C三組ORR情況
中位總生存期（OS）為21.1個月（數據截止時，OS尚不成熟，14.8～未達到），相反，在B組和C組中則為6.7個月和4.0個月。
▲ FIGHT-202試驗A,B,C三組OS情況
與此同時，FDA已批準基于NGS檢測平臺的FoundationOne? CDx （F1CDx）作為 pemigatinib 的伴隨診斷產品，F1CDx的測序廣度和深度將有助于識別受益于pemigatinib治療的FGFR2融合或重排的膽管癌患者。F1CDx是第一個也是唯一一個經FDA批準用于FGFR2+膽管癌首個靶向藥物pemigatinib的伴隨診斷產品。?
▲FMI官網：FDA已批準F1CDx作為pemigatinib伴隨診斷
在2020年3月20日發表于《The Lancet Oncology》的文章中?，研究者們強調：鑒于膽管癌的分子多樣性，此研究結果強調應將 DNA-NGS 或 RNA-NGS 檢測分析方法作為 FGFR2基因融合/重排 的標準方法，檢測 FGFR2基因已知、新發融合或重排類型，從而識別出所有可能受益于 FGFR-靶向治療方法的膽管癌患者。因此，更推薦用NGS方法來檢測FGFR2的變異情況。
▲ DNA/RNA-NGS應作為FGFR2基因融合/重排標準方法
目前，派森諾醫學基于NGS平臺（Illumina）和自主研發的高效率雜交捕獲技術開發出了一系列針對泛實體瘤的NGS Panel，包括 NGS 78基因（血液/組織），447基因（血液）及639基因（組織）產品，覆蓋所有靶向用藥、化療藥物敏感性及毒性、免疫通路和腫瘤遺傳易感相關基因的位點信息。
NGS泛實體瘤 panel 包括 FGFR1/2/3基因全部外顯子和部分內含子區域，可有效檢出 FGFR2 基因融合或其它重排類型，助力膽管癌患者制定個體化精準治療方案。
參考資料：
1.Nakamura, H. et al.Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat. Genet. 47, 1003–1010 (2015).
2.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-treatment-patients-cholangiocarcinoma-cancer-bile-ducts
3.Katoh Masaru,Fibroblast growth factor receptors as treatment targets in clinical oncology.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2019, 16: 105-122.
4. Abou-Alfa Ghassan K,Sahai Vaibhav,Hollebecque Antoine et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study.[J] .Lancet Oncol., 2020, undefined: undefined.
5.Foundation Medicine Receives FDA Approval for FoundationOne?CDx as the Companion Diagnostic for Pemazyre? (pemigatinib), the First FDA-Approved Targeted Therapy for Adults with Previously Treated Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma. Posted April 20, 2020. https://bit.ly/3aqhNZx. Accessed April 20, 2020.
